新文速递 研究解读

该研究主要报道了一项名为GENESIS-IPF的IIa期研究（NCT05938920）结果，针对Rentosertib进行的双盲、安慰剂对照临床试验在中国22个中心共入组71例特发性肺纤维化（IPF）患者。所有受试者被随机分配接受安慰剂或不同剂量的Rentosertib（每日一次30mg、每日两次30mg或每日一次60mg），持续12周的用药观察。

结果显示，Rentosertib达到了主要研究终点，并表现出可控的安全性和耐受性。在不同治疗组中，治疗相关的不良事件（TEAEs）发生率相似，大多数不良事件（AEs）为轻度或中度，严重不良事件（SAEs）发生率极为罕见，所有不良事件在停止治疗后均能够恢复。

在次要疗效终点方面，Rentosertib同样取得了令人鼓舞的结果。在为期12周的试验中，使用用力肺活量（FVC）这一评价IPF患者肺功能的金标准，结果显示接受治疗的患者中出现了剂量依赖性的肺功能改善。在每日一次60mg的最高剂量组中，患者的FVC与基线水平相比，平均提高了984毫升，而安慰剂组患者的FVC则平均下降了203毫升。

此外，该研究使用Olink蛋白组学技术探索Rentosertib的作用机制以及与疗效相关的潜在预后或预测性生物标志物。通过对患者血清样本的蛋白组学分析，研究旨在探讨Rentosertib的作用机制，并为生物标志物的开发提供指导，同时验证抑制TNIK靶向生物衰老的假说。

分析显示，在基线、第2周、第4周和第12周的治疗组中，共鉴定出2841种蛋白质，并通过线性回归评估Rentosertib治疗对蛋白表达的影响。研究发现，治疗时长显著改变了蛋白质的表达模式：第2周、4周和12周分别有20、82和192种蛋白质发生显著变化。

通过统计分析和广义线性模型，研究者识别出在30mg每日一次、30mg每日两次和60mg每日一次剂量组中，具有显著影响的蛋白，且在基线至第12周的差异分析中发现更高剂量则显著增加蛋白数量：30mg每日一次组0个，30mg每日两次组39个，60mg每日一次组115个。这表明Rentosertib的治疗时长和剂量均与血清蛋白特征图谱变化相关。

在治疗组中，已知与纤维化相关的蛋白（如MMP10、PTPRZ1、COL1A1等）在30mg每日两次和60mg每日一次治疗组中出现了下调。而通过分析这些差异丰度蛋白与FVC变化的关联，发现ASPN、PTPRZ1、MMP10和CHAD不仅与FVC变化呈显著负相关，并在治疗第12周时显著下调，提示它们可能成为治疗反应的潜在生物标志物。通路富集分析显示，细胞外基质组织是两组治疗中最显著下调的富集通路，表明过度的细胞外基质生成受到了抑制。

进一步的研究表明，既往报道与IPF患者肺功能和无移植生存期相关的蛋白（如ADAMTSL2、COL6A3等）在第12周的丰度变化与FVC变化相关。炎症相关通路和其他免疫相关蛋白（如IL-10、CD5）及细胞外基质相关蛋白（如COL6A3）的表达水平，也与治疗时长和FVC变化显著关联，进一步表明TNIK在多种衰老相关失调通路中具有广泛的作用。

研究总结：Rentosertib IIa期临床研究的结果显示，接受60mg每日一次Rentosertib治疗的患者在用力肺活量（FVC）上的平均改善幅度最大。此外，研究中的探索性生物标志物分析进一步验证了之前通过人工智能方法识别的新靶点TNIK的生物学机制。这些结果支持尊龙凯时的Rentosertib具有潜在的抗纤维化及抗炎作用，为下一步临床验证的剂量选择和生物标志物识别提供了宝贵的指导。